Vaikeasti havaittava haitta
✪TähtijuttuRokotehaitan tunnistamisen ihmeelliset kuviot.
Jani Kaaro
11/8/2018
Lukijoiden tuella
Pandemrix-rokote on jälleen noussut myrskyn silmään. Sinne sen nosti arvostetussa brittiläisessä tiedesarjassa julkaistu artikkeli, jonka mukaan lääkeyhtiö GlaxoSmithKline olisi tiennyt Pandemrixin aiheuttamista vakavista sivuvaikutuksista jo pian rokotuskampanjan alkamisen jälkeen. Artikkelin mukaan myös Euroopan lääkkeitä valvovalla viranomaisella (EMA) olisi pitänyt olla ainakin osa näistä tiedoista. Ne olisivat voineet olla varhainen varoitusmerkki siitä, että rokotteessa oli ongelmia.
Jutun taustalla on Irlannissa alkava oikeudenkäynti Irlannin terveysministeriötä ja lääkeyhtiö GSK:ta vastaan. Irlannissa, kuten muuallakin Euroopassa, monet lapset ja nuoret sairastuivat narkolepsiaan Pandemrix -rokotuksen seurauksena. Oikeudenkäynnin vuoksi GSK on joutunut luovuttamaan oikeudelle suuren määrän aineistoa, joka tähän asti on ollut piilossa.
Aineistosta on nostettu kepin nokkaan GSK:n haittatapahtumaraportit. Ne osoittavat, että jo ensimmäisen neljän kuukauden jälkeen Pandemrixista tehtiin huomattavasti enemmän haittailmoituksia kuin GSK:n toisesta vastaavasta influenssarokotteesta, Arepanrixista. Rokotukset Pandemrixilla alkoivat syyskuussa 2009, ja joulukuun 2009–maaliskuun 2010 välillä Pandemrixista oli tehty kaikkiaan 3807 haittailmoitusta, Arepanrixista 510. Vakavia haittailmoituksia Pandemrixista tehtiin 1138, Arepanrixista 95. Kuolemantapauksia Pandemrixista ilmoitettiin 47, Arepanrixista 6. Kun nämä luvut suhteutetaan annettujen rokotusten määrään, Pandemrixista tehtiin 75,9 vakavaa haittailmoitusta miljoonaa rokotettua kohti, mikä oli lähes kymmenen kertaa enemmän kuin Arepanrixista.
British Medical Journal (BMJ) tiedustelee GSK:lta, huomioitiinko yhtiössä huomattava ero haittailmoituksissa Pandemrixin ja Arepanrixin välillä. Olihan ero askarruttava siksikin, että Pandemrix ja Arepanrix ovat käytännössä identtisiä tuotteita; ne vain valmistetaan eri tehtaissa ja niitä on jaettu eri alueilla. GSK kieltäytyi vastaamasta BMJ:n kysymyksiin. Se totesi toimittaneensa kaikki Pandemrixia koskevat haittailmoitusraportit asianmukaisesti viranomaisille.
Brittiviranomaiset eivät vaivautuneet vastaamaan BMJ:n ”teknisluontoisiin” kysymyksiin. EMA:n edustajat taas totesivat, ettei heidän järjestelmäänsä ole suunniteltu tuottamaan vertailuja kahden eri tuotteen välillä kesken pandemiaa. Lisäksi Arepanrix sai myyntiluvan Euroopassa pandemian loppupuolella, ja vasta silloin tällainen vertailu olisi ollut mahdollista. EMA ei siis ehkä voinut tehdä vertailua kahden rokotteen välillä, mutta lääkeyhtiöllä oli siihen tarvittava tieto.
Kun BMJ:n juttu tuli julki, viranomaiset ja lääkeyhtiön edustajat vastasivat ripeämmin. Heidän mielestään artikkeli oli ongelmallinen eikä siinä ymmärretty, miten rokotteiden haittavaikutuksia arvioidaan. EMAn edustajan mukaan ongelma on haittailmoitusrekisterin luonteessa: rekisteriin ilmoitetaan kaikenlaisia terveyshaittoja, joita ihmisillä ilmenee jopa kuukausia rokotteen antamisen jälkeen, mutta terveyshaitoilla ei välttämättä ole mitään tekemistä rokotteen kanssa. EMA:n mielestä BMJ siis veti mutkat suoriksi harhaanjohtavalla tavalla.
GSK:n edustajan mukaan kahden rokotteen haittailmoitusten vertailu ei ole luotettavaa tapauksessa, jossa rokotteiden jakelu tapahtuu kahdella eri maantieteellisellä alueella ja jossa rokotehaittojen valvontajärjestelmät ovat erilaisia.
Britannian terveysviranomainen puolestaan totesi, että vaikka Pandemrixin ja Arepanrixin välillä oli selvä ero haittailmoitusten määrässä, Pandemrixista tehtyjen haittailmoitusten määrä oli silti alhainen suhteessa miljooniin rokotettuihin. Ongelmat eivät siis olleet sillä tasolla, että viranomaisten olisi kuulunut reagoida.
Saiko BMJ nenilleen? Osoittavatko vastineet, että BMJ oli poikkeuksellisesti lähtenyt heikoille jäille ja vaati viranomaisia tilille näennäisistä haitoista? Vastaus ei ole aivan yksinkertainen, ja se tiivistyy artikkelissa tehtyyn kysymykseen: Mitä merkitystä on haittailmoitusrekisterillä, jos sen perusteella ei toimita? Entä miksi lääkeyhtiö luovutti tiedot vasta oikeuden vaatimuksesta? Nämä kysymykset kiinnostavat varmasti monia ihmisiä, jotka uskovat kärsivänsä rokotehaitasta.
Haittailmoitusrekisteri toimii hieman samalla tavalla kuin järjestelmä, joka etsii avaruudesta elämää: se etsii taustakohinan keskeltä selvästi erottuvaa signaalia. Jos jonkin rokotteen yhteydessä jokin terveyshaitta esiintyy selvästi yleisemmin kuin väestössä normaalisti, voidaan epäillä, että terveyshaitta liittyy rokotteeseen. Jos järjestelmä toimii – niin että terveyshaitat oikeasti ilmoitetaan rekisteriin – ja signaali on vahva, silloin rekisterin voidaan ajatella täyttävän tehtävänsä.
Järjestelmällä on kuitenkin heikko kohta. Jos rokote aiheuttaa hyvin epämääräisiä terveyshaittoja, tai jos haitat ovat hyvin harvinaisia – ja jos merkittävä osa vielä jätetään epämääräisyytensä tähden ilmoittamatta– signaalia ei koskaan muodostu. Ja jos signaalia ei tule, silloin mikään rokotuksen jälkeinen terveyshaitta ei virallisesti johdu rokotteesta. Ihmiset, jotka uskovat sairastuneensa rokotuksen seurauksena, jäävät täysin voimattomiksi tämän tosiasian edessä. Olennainen kysymys onkin, saako järjestelmä oikeasti kiinni rokotehaitat? Voisiko sitä kehittää osuvammaksi?
Sillä, miten rokotteen ja terveyshaitan kausaliteetti määritellään, on tietenkin olennainen merkitys sen kannalta, mikä terveyshaitta lasketaan rokotehaitaksi. Hyvä osoitus tästä on debatti, joka on jäänyt länsimaissa pitkälti huomaamatta, sillä se koskee Intiaa, Sri Lankaa, Vietnamia, Bhutania ja Pakistania. Debatti koskee kriteerejä, joilla määritetään yksilötason rokotehaittaa.
Tapahtumat alkoivat Sri Lankassa. Siellä aloitettiin tammikuussa 2008 rokotukset uudella pentavalentilla rokotteella, joka antoi suojan viittä eri tartuntatautia vastaan. (Kyseistä rokotetta ei käytetä Suomessa.) Se korvasi aiemmin käytetyn DTP-rokotteen, joka antoi immuniteetin kolmea tartuntatautia vastaan. Sri Lankassa rokotukset kuitenkin keskeytettiin neljän kuukauden kuluttua, koska viisi lasta kuoli pian rokotuksen jälkeen. Koska kuolemantapauksien spekuloitiin johtuvan pentavalentista rokotteesta, asiasta järjestettiin tutkimus. Myöhemmin kuolemantapauksia raportoitiin kaikista muistakin edellämainituista maista, ja kaikissa niissäkin puhkesi sama epäilys yhteydestä rokotteisiin.
Nyt seuraa lähdekritiikkivaroitus. Seuraavat tiedot ovat peräisin intialaisen lastenlääkärin Jacob Puliyelin kirjoituksista. Kirjoituksistaan päätelleen hän on rokoteskeptikko. Hänen kritiikkinsä rokotehaittakriteerien määrittelemisestä on kuitenkin niin terävää, että esittelen hänen näkemyksiään. Seuraavaan olen valinnut lähinnä sellaisia tietoja, jotka on julkaistu vertaisarvioidussa Indian Journal of Medical Ethics -sarjassa ja olen tarkastanut asioita niin pitkälle kuin mahdollista. Olen myös ollut Puliyeliin sähköpostiyhteydessä.
Sri Lankassa järjestettiin tutkimus lasten kuolemista. Kolme näistä tapauksista olivat sellaisia, jotka olivat sattuneet 72 tuntia rokotuksen jälkeen ja joille ei löydetty mitään vaihtoehtoista selitystä. Koska vuosi oli 2008, WHO oli sitoutunut kansainvälisen Brighton Collaboration -organisaation laatimiin rokotehaittakriteereihin. Brighton -kriteereissä rokotehaitta luokitellaan seuraavasti: 1. Erittäin todennäköinen/varma 2. Todennäköinen 3. Mahdollinen, 4. Ei yhteyttä ja 5. Luokittelematon. Senaikaisilla kriteereillä nämä kolme kuolemantapausta olisi Puliyelin mukaan pitänyt sijoittaa luokkiin todennäköinen tai mahdollinen.
WHO:n asiantuntijapaneeli kuitenkin deletoi arvioissaan luokat todennäköinen ja mahdollinen kokonaan ja käyttivät vain luokituksia: varma, epätodennäköinen, ei yhteyttä ja luokittelematon. Koska asiantuntijat tämän muutoksen jälkeen eivät voineet sijoittaa kuolemantapauksia luokkaan varma, jäljelle jäivät luokat, jotka vapauttivat rokotteen epäilyistä.
Puliyel lähettää minulle kopion Intian korkeimpaan oikeuteen lähetetystä WHO:n asiantuntijapaneelin raportista. Siitä ilmenee kategorioiden muuttaminen. Asiantuntijoiden nimiä ei ole annettu julkisuuteen, joten heiltä ei voi kysyä miksi kategorioita muutettiin. WHO:n asiantuntijat tutkivat myös muita pentavalenttiin rokotteeseen yhdistettyjä kuolemantapauksia – esimerkiksi 12 kuolemantapausta Vietnamissa – mutta eivät löytäneet mitään kausaalista yhteyttä rokotteiden ja kuolemantapausten välillä missään maassa.
Muutama vuosi tämän jälkeen WHO julkaisi uudet ohjeet siitä, miten yksilötason rokotehaittaa selvitetään. Vuonna 2013 julkaistussa käsikirjassa rokotehaittojen selvittely perustuu uuteen algoritmiin. Algoritmin luokittelut ja keskeiset määritelmät taas perustuvat CIOMS/WHO Working Group -raporttiin, jonka laatineesta 40 jäsenestä 19 edusti lääketeollisuutta.
Algortimissa tutkija seuraa neljää ”polkua”, joista kullakin on erilainen lopputulema kuten ”kausaalinen yhteys rokotteeseen” tai ”ei-kausaalinen yhteys rokotteeseen”. Polkua seurataan vastaamalla tarkistuslistan kysymyksiin.
Algoritmissa on kieltämättä omituisuuksia. Polun II alussa kysytään, onko rokotteen testivaiheessa – eli ennen myyntiluvan myöntämistä suoritetuissa kliinisissä kokeissa – ilmennyt tutkittavaa ongelmaa. Jos tähän vastaa ”Kyllä”, pääsee melko helpostikin lopputulemaan, jonka mukaan rokotteella ja haitalla on kausaalinen yhteys. Jos siihen sen sijaan vastaa ”Ei” on erittäin vaikeaa enää päästä polulle, jonka lopputulema osoittaa kausaalista yhteyttä.
Algoritmin aiheuttamista ongelmista Puliyel nostaa esimerkiksi kuolemantapauksen. Kuolema luonnollisestikin on tapaus, joka ei nouse esiin rokotteen myyntilupaa edeltävissä kliinisissä tutkimuksissa. Jos tutkimuksissa havaittaisiin, että rokote lisää kuolemanriskiä, se ei saisi myyntilupaa. Niinpä kun tutkija selvittää, onko rokote yhdistetty ennenaikaisen kuoleman riskiin, tutkijan täytyy ruksittaa vaihtoehto ”Ei”. Tämän jälkeen lopputulema on lähes varmasti ei kausaalista yhteyttä.
Puliyelin mukaan tämä johtaa paradoksaaliseen tilanteeseen. Kuvitellaan, että lapsi tuodaan lääkäriin rajujen kuumekouristusten vuoksi kolmen päivän sisällä pentavalentista rokotuksesta. Jos lapsi selviytyy, tapaus voidaan luokitella kausaalisesti rokotteesta johtuvaksi, koska myyntilupaa edeltäneissä tutkimuksissa on havaittu, että se voi aiheuttaa kouristuksia. Jos kouristeleva lapsi sen sijaan kuolee, sillä ei ole kausaalista yhteyttä rokotteeseen, koska kuolemanriski ei tietenkään ole noussut esiin aiemmissa tutkimuksissa.
Puliyel vaikuttaa olevan oikeassa: näin algoritmi toimii. Rohkenen sähköpostiviestissä kuitenkin epäillä, mahtavatko tutkijat käyttää algoritmia näin yksisilmäisesti. Tokihan he voivat käyttää harkintaa. Hän vastaa lähettämällä tilaston Intian terveysministeriön selvittämistä vakavista rokotehaitoista vauvoilla. Siinä on tutkittu 132 tapausta, jotka ajoittuvat vuosille 2012-2016. Vauvoista 78 selvisi hengissä, 54 kuoli. Selvityksessä haittojen lievemmästä päästä olevista tapauksista noin puolet voitiin luokitella rokotteista kausaalisesti johtuviksi. Sen sijaan kuolemantapauksista ei yksikään ollut yhteydessä rokotteisiin. Kaikissa kuolemantapauksissa syynä on joko taustalla oleva sairaus tai muu syy tai ne on laitettu osastoon luokittelematon.
Tulos voi johtua tietenkin siitä, että rokotteet todella eivät aiheuttaneet kuolemantapauksia. Toinen vaihtoehto on, että tulos johtuu algoritmista.
WHO:n uusissa kriteereissä rokotehaitta on rokotteista kausaalisesti johtuva vain, jos rokote aiheuttaa terveyshaitan suoraan, ilman välittäviä tekijöitä. Puliyelin mukaan tämä tarkoittaa käytännössä sitä, että jos henkilöllä on jokin sairaus – kuten sydänsairaus – ja hän kuolee pian rokotuksen jälkeen, tämä luokitellaan sairaudesta, ei rokotteesta, johtuvaksi
Rohkenen epäillä tätäkin tulkintaa. Parin päivän päästä eksyn kuitenkin Sveitsin rokotehaittarekisterin sivuille. Siellä viranomaiset ovat tutkineet tapauksen, jossa 70-vuotias nainen on saanut infuenssarokotteen ja muutaman tunnin kuluttua siitä löytynyt kotoaan kuolleena. Naisella oli sydänvika, mutta rokotusta edeltävinä päivinä hänen yleiskuntonsa oli ollut hyvä. Koska naisella oli taustalla vaikuttava sydänvika, viranomaisten päätelmä on, että rokotteen yhteys kuolemaan on epätodennäköinen.
Mutta miten tutkijat voivat tietää perimmäistä totuutta? Eikö kysymys ole nimenomaisesti kriteereistä? Vanhoilla kriteereillä tällainen kuolemantapaus olisi luokiteltu ”todennäköisesti” tai ”mahdollisesti” rokotuksesta johtuvaksi, koska rokotteen aiheuttama immunologinen reaktio on voinut olla myötävaikuttava tekijä. Uusilla kriteereillä todennäköisin vaihtoehto on kuitenkin se, ettei rokotteella ole yhteyttä potilaan kuolemaan.
Ongelma ei ole vähäpätöinen. Jos algoritmi on rakennettu siten, että rokotehaittaa on äärimmäisen vaikea osoittaa, silloin ei synny turvasignaaleja, jotka varottaisivat viranomaisia mahdollisista haitoista.
Samaan aikaan länsimaissa on kuultu puheenvuoroja, joiden mukaan rokotehaittojen tunnistamisessa on vakavia ongelmia väestötasolla. Näistä kenties arvovaltaisin on peräisin Rebecca Chandlerilta, joka johtaa WHO:n lääkevalvontakeskusta Uppsalassa. Chandler kollegoineen on ollut kiinnostunut erityisesti HPV-rokotetta koskevista haittailmoituksista. Hänen mukaansa perinteiset metodit rokotteiden haittavaikutusten tunnistamiseen voivat olla riittämättömiä sellaisten oireiden kohdalla, jotka on yhdistetty HPV-rokotteeseen. Perinteiset metodit löytävät myös huonosti tapaukset, joissa rokote ei sovi tietyille alaryhmille; muistettakoon, että Pandemrixin yhteys narkolepsiaan ei paljastunut rokotehaittarekisteristä, vaan se havaittiin suomalaisten neurologien valppauden ansiosta.
HPV-rokotteeseen yhdistettyjä oireita on kuvattu moneen otteeseen tieteellisissä sarjoissa. Ensimmäisessä, vuodelta 2013, kuvattiin POTS -oireyhtymä kuudelta tytöltä Yhdysvalloissa. POTS-oireyhtymässä potilaan sydämen syke nousee vaarallisen korkeaksi kun hän nousee makuuasennosta seisomaan. Pian tämän jälkeen seurasi sarja muita tiedonantoja: Japanista raportoitiin POTS-tyyppistä sairautta ja monialaista paikallista kipuoireyhtymää (CRPS); Hollannista pitkäaikaista väsymystä; ja Tanskasta POTS-tyyppistä oireilua. Myöhemmin uusia raportteja on julkaistu Italiasta, Meksikosta ja Kolumbiasta.
Kuinka saada selvyys siitä, että nämä oireet todella johtuvat HPV-rokotteesta? Perinteisessä lääkevalvonnassa nämä oireet muodostavat turvallisuussignaalin. Kun tutkijat lähtevät selvittämään, onko turvallisuussignaali todellinen, he muodostavat kausaalisen hypoteesin (esim. HPV-rokote aiheuttaa POTSin), ja katsovat sitten epidemiologisen tutkimuksen pohjalta, onko POTSin esiintyvyys lisääntynyt rokotetuilla enemmän kuin rokottamattomilla. Tällä menetelmällä Euroopan lääkeviraston asiantuntijaryhmä tuli siihen tulokseen, ettei POTSilla ole yhtettä HPV-rokotteeseen. Samaan lopputulemaan on päätynyt myös moni muu perinteisen lääkevalvonnan menetelmin tehty tutkimus.
Chandlerin kritiikki on seuraavanlainen: Kun tutkijat etsivät rokotehaittarekisteristä tietoja POTSin esiintyyydestä, he etsivät POTSin diagnooseja. POTS on kuitenkin harvinainen, huonosti tunnettu ja oireiltaan epämääräinen – mitä jos haittoja ei ilmoiteta POTS -diagnooseina, vaan yksittäisinä oireina? Jos tämä pitää paikkansa, silloin kaikkia POTSin tapauksia ei tunnisteta oikein, ja turvallisuussignaali saattaa jäädä heikoksi.
Vuonna 2017 Chandler ja kollegat julkaisivat Drug Safety -sarjassa laajan selvityksen HPV-rokotteen haittailmoituksista uudella menetelmällä. He hyödynsivät VigiBasea, WHO:n ylläpitämää maailman laajinta lääkehaittatietokantaa. He ottivat sieltä aineistoonsa lähes 40 000 HPV-rokotetta koskevaa haittailmoitusta, jakoivat ne ryhmiin oireiden perusteella, ja katsoivat, mitkä oireet olivat yleisimpiä ja mitkä esiintyivät useimmiten yhdessä.
Tulokset olivat mielenkiintoisia. Neljä suurinta oireryhmää olivat niitä, mitkä olivat nousseet esiin jo myyntilupaa edeltäneissä tutkimuksissa. Pienempien ryhmien joukosta löytyi kuitenkin selvästi oireyhdistelmiä, jotka sopivat hyvin POTSiin, CRPS:n ja krooniseen väsymysoireyhtymään. Mielenkiintoinen havainto oli sekin, että haittailmoituksia oli runsaasti jo ennen kuin oireista alettiin puhua mediassa tai sosiaalisessa mediassa, mikä puhuu sitä hypoteesia vastaan, että oireet ”tarttuvat” median kautta. Toisaalta suomalaistutkimuksessa vuodelta 2017 havaittiin, että jotkut HPV-rokotteeseen yhdistetyistä diagnooseista olivat lisääntyneet jo ennen rokotusten alkamista, mikä viittaa diagnostiseen valveutuneisuuteen: lääkärit olivat tulleet tietoisiksi tällaisten sairauksien olemassaolosta ja diagnosoivat niitä herkemmin.
Rokotteet ovat kuin mitä tahansa lääkkeitä. Niiden hyötyjä on punnittava haittoja vasten – ja haittoja hyötyä vasten. Kaikilla lääkkeillä on odottamattomia sivuvaikutuksia, ja ne aiheuttavat vuosittain lukuisia kuolemantapauksia. Ei ole uskottavaa, etteivät nämä ongelmat koskisi rokotteitakin. Rokotskepsiksen nousun myötä rokotteet vain ovat saavuttaneet jonkinlaisen ”koskemattoman” aseman: Kritiikki niitä kohtaan koetaan rokoteskeptisyytenä, vaikka tiettyjen yksittäisten epäkohtien kritiikki voi hyvinkin olla perusteltua.
Viime vuosina ollaan oltu huolissaan myös siitä, voiko rokoteskepsis nakertaa yleistä luottamusta rokotteita kohtaan. Kenties paras tapa lisätä luottamusta rokotteisiin olisi lääkeyhtiösidonnaisuuksien minimoiminen ja tutkimuspuolella täysi avoimuus aineistojen suhteen – niin että riippumattomat tutkijat voivat varmistaa, että tulokset on esitetty oikein. Jos ihmiset kokevat, että rokotehaittoja ei edes haluta tunnistaa tai että lääkeyhtiöt ovat päässeet vaikuttamaan rokotehaitan tunnistamisen kriteereihin, se ei ainakaan tätä luottamusta paranna.
Lääkeyhtiöillä on luonnollisesti suuri intressi osoittaa, että niiden rokotteet eivät aiheuta vakavia rokotehaittoja. Esimerkiksi hiljattain lääkeyhtiö GSK:n tutkijat ovat hyökänneet narkolepsiatutkimusten kimppuun. Heidän mukaansa jotkut Pandemrixin ja narkolepsian yhteyttä osoittavat tutkimukset ovat heikkotasoisia ja ne liioittelevat rokotteen ja sairauden yhteyttä. Rokotteen vaikutukset eivät siis heidän mielestään ole niin pahoja kuin julkisuudessa on väitetty.
Nähtäväksi jää, kenen voitoksi tämäkin kiista kääntyy.
Toimittajalta Kaikki lapseni ovat saaneet ja saavat edelleen kaikki rokotusohjelman rokotukset. Alkuvuodesta lähtien kotonani on ollut immuunipuutteinen lapsi, minkä vuoksi varotoimenpiteenä koko perhe on ottanut influenssarokotuksen tammikuussa 2018 ja ottaa sen uudelleen tänä syksynä. Lisäksi nuorin lapsi on ottanut kaksosveljeään suojellakseen vesirokkorokotuksen. Kantasolusiirron jälkeen hoidossa oleva lapsi ottaa kaikki rokotusohjelman rokotukset uudelleen.
Oletko jo tilaaja? Kirjaudu sisään
Haluatko jatkaa lukemista?
Tilaajana saat Jani Kaaron uusimmat jutut ja lukuoikeuden kymmeniin aiempiin artikkeleihin.
Tilaajana myös tuet Kaaroa — Rapportin tilausmaksuista enemmistö menee aina suoraan tekijälle.
Voit peruuttaa tilauksesi milloin tahansa
"Pidätkö lukemastasi? Tiedekolumnini Rapportissa ovat mahdollisia vain teidän maksavien lukijoiden ansiosta, koska kirjoitan elääkseni.
Kiitos sinulle!"
Jani Kaaro
